7月，他主编的《湘江评论》在长沙创刊。随后由于杂志社破产而失业。
12月，参加驱张运动代表团，再赴北京，

6月，在广州中共第三次全国代表大会上，毛泽东当选为中央局五个委员之一，并任秘书（是陈独秀的主要助手）。在一大、二大担任秘书的张国焘因反对和国民党合作，被排除出中央局。

1月15日—1月17日，在遵义会议增选为中共中央政治局常委、军事三人团成员（毛泽东、周恩来、王稼祥组成，最后负总责的仍是周恩来），进入中共最高层，重新取得军事前敌指挥权。
11月，毛泽东亲自指挥直罗镇战役，红一军团、红十五军团合力消灭东北军牛元峰第109师及第106师1个团，为中央把革命大本营设在陕北举行了奠基礼。

7、8月，毛泽东在延安抗大讲授马克思主义哲学，撰写了《实践论》和《矛盾论》。
9月针对八路军内部主张八路军要集中兵力打大仗、硬仗、打运动战的想法，毛泽东又代表中共中央和中央军委发出了《关于独立自主的山地游击战原则》的指示，要求八路军进行独立自主的山地游击战[1]，指示林彪的115师向晋察冀山区，贺龙的120师向晋西北山区，刘伯承的129师向鲁冀平原，进入这些敌后地区发展根据地。1940年给新四军的指示是“西起南京，东至海边，南至杭州，北至徐州，尽可能迅速地并有步骤有计划地将一切可能控制的区域控制在我们手中，独立自主地扩大军队，建立政权”^[5]，鼓励新四军与国民党抗日部队争夺地盘，在此前后两军发生一系列军事冲突及后来的皖南事变。

11月19日，毛泽东与江青结婚。

8月9日，毛泽东发表《对日寇的最后一战》的声明，号召“八路军、新四军及其它人民军队，应在一切可能条件下，对于一切不愿投降的侵略者及其走狗实行广泛的进攻”。
8月28日，毛泽东、周恩来、王若飞在国民党代表张治中、美国大使赫尔利的陪同下从延安抵重庆。经过43天的谈判，10月10日国共双方代表签署了《政府与中共代表会谈纪要》（即《双十协定》）。在《会谈纪要》中，国民党表示同意和平建国的基本方针；迅速结束国民政府的训政；承认各党派的平等合法地位和人民的某些民主权利；最重要的一项，是双方确定将召集各党派及无党派人士参加的政治协商会议。但民國政府不承认共产党在当时其声称解放区的政权；国民大会问题也未达成协议；中共所领导的军队整编的问题，实际上也没有解决。从重庆回到延安后，毛因病休整了一段时间。

1948年底至1949年初，毛泽东领导指挥解放军在辽沈战役、淮海战役和平津战役（史称三大战役)中战胜国军，取得内战决定性胜利。

4月21日，毛泽东、朱德发布向全国进军的命令。
4月20日，渡江战役发起时，解放军和长江中的英国战舰发生激烈炮战，英舰“紫石英”号中弹搁浅。4月22日毛泽东亲自起草了新华社社论《抗议英舰暴行》，指责“英帝国主义的海军竟敢如此横行无忌和国民党反动派勾结在一起，向中国人民和人民解放军挑衅，闯入人民解放军防区发炮攻击，英帝国主义必须担负全部责任”。是为“紫石英号事件”。
6月30日，毛泽东发表《论人民民主专政》一文，总结中国共产党领导民主革命28年的经验，阐明即将成立的中华人民共和国的性质，各阶级在国家政权中的地位以及中华人民共和国内政外交的基本政策。指出我们的人民民主专政是工人阶级领导的、以工农联盟为基础的、包括城市小资产阶级和民族资产阶级在内的政权。
9月21日至30日在中国人民政治协商会议第一届全体会议上，宣告：“占人类总数四分之一的中国人从此站立起来了。”主持制定具有宪法意义的《中国人民政治协商会议共同纲领》，并当选为中央人民政府主席。

12月16日毛泽东首次出国访问苏联，出行目的有两个，第一力图签订《中苏友好同盟互助条约》，第二是给斯大林的七十岁生日祝寿，此次出行毛认为受到了苏联方面的冷遇，在很多问题上进行了争吵，毛泽东对此次访问大为不满，印象很差。

10月8日，毛泽东发出《给中国人民志愿军的命令》，派遣解放军第13兵团以中国人民志愿军名义参加朝鲜战争，战事达三年之久，最后战线稳定在北纬38度（三八线）附近。1953年7月27日，朝鲜停战协定在板门店签署。朝鲜战争提高了中国的国际威望。对战双方都各自有数十万计的军民丧生。
毛泽东指令肖劲光分别组建人民海军。1953年2月19日至24日，毛泽东首次视察海军舰艇部队，先后乘坐“长江”舰、“洛阳”舰航行4天3夜，并为5艘军舰题词，先后5次写下了“为了反对帝国主义的侵略，我们一定要建设强大的海军”。
11月25日，长子毛岸英在朝鲜战场上阵亡。

7月31日，苏共中央第一书记赫鲁晓夫乘机秘密北京，毛泽东在中南海游泳池畔穿着游泳裤头欢迎和会见赫鲁晓夫。8月4日，北京和莫斯科同时发表《毛泽东和赫鲁晓夫会谈公报》

1956年4月，发表《论十大关系》，论述了共产党在经济、国防、民族、外交各方面工作的基本思想。
提倡百花齐放、百家争鸣的双百方针，鼓励知识分子和民主党派对中共提出意见。

1957年11月2日，毛泽东率领中国代表团乘专机离开北京，去莫斯科参加十月革命40周年的庆祝典礼，赫鲁晓夫、布尔加宁、米高扬等苏共最高领导集体都亲自前往机场迎接，让毛泽东甚为感动，这是毛泽东第二次出国访问（也是最后一次）。

因毛泽东和赫鲁晓夫在很多重大关系上产生分歧，中苏关系恶化，苏联停止援助。
8月20日，毛亲自指挥金门炮战，并和蒋介石分别粉碎了美国欲将台湾独立的企图。
11月第一次郑州会议到1959年7月庐山会议期间，毛泽东一度着手纠正“大跃进”中“左”的偏差，强调要压缩空气、反对浮夸，务求让国民经济回归正轨。
军委扩大会议，毛批判刘伯承、叶剑英、肖克为首的军事教条主义。解放军的正规化建设被冲击，正规化被政治工作至上所取代。

秋，毛泽东在中共八届十中全会重申阶级斗争的必要性，提出阶级斗争要“年年讲，月月讲，天天讲”。
发动的“社会主义教育运动”，到1964年发展成为“清政治、清经济、清思想、清组织”的“四清运动”，并成为文化大革命的前奏。
毛指示周恩来领导尖端科技的中共中央专门委员会的工作。

8月5日毛泽东用铅笔在一张报纸的边角上写了《炮打司令部——我的一张大字报》，8月7日，毛泽东在誊清稿上修订后加标题，由当日会议印发。
8月18日，毛泽东、林彪在天安门广场接见了来自全国各地的红卫兵。此后毛泽东于8月31日、9月15日、10月1日、10月18日、11月3日、11月11日和11月25、26日，共八次九天接见了超过1100万人次的红卫兵。

2月21日下午，毛泽东与到访的美国总统尼克松会晤。